การติดเชื้อ Clostridium difficile (C. difficile) ที่เกิดขึ้นขณะที่ผู้ป่วยรับการรักษาในโรงพยาบาลนั้น เป็นหนึ่งสาเหตุของอาการท้องเสียจากยาปฏิชีวนะ เนื่องจากเชื้อจุลินทรีย์ประจำถิ่นในลำไส้ ถูกทำลายด้วยยาปฏิชีวนะที่ผู้ป่วยได้รับในโรงพยาบาล หากพบผู้ป่วยที่ถ่ายเหลวตั้งแต่ 3 ครั้งขึ้นไปติดต่อกันใน 24 ชั่วโมง ควรส่งอุจจาระเพื่อทำการตรวจวินิจฉัย และแยกผู้ป่วยที่ติดเชื้อ C. difficile ออกจากผู้ป่วยทั่วไป จนกว่าอาการท้องเสียหายไปอย่างน้อย 48 ชั่วโมง เพื่อลดการแพร่กระจายเชื้อไปสู่ผู้ป่วยรายอื่น ซึ่งแนวทางการรักษาล่าสุดจาก The Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) และ Infectious Diseases Society of America (IDSA) ของประเทศสหรัฐอเมริกา ได้แนะนำให้ใช้ยา vancomycin หรือ fidaxomicin ชนิดรับประทานเป็นเวลานาน 10 วัน สำหรับรักษาการติดเชื้อครั้งแรก นอกจากนี้การป้องกันด้วยการใช้ยาอย่างสมเหตุผล ลดการใช้ยาปฏิชีวนะที่มีขอบเขตการออกฤทธิ์กว้าง การล้างมืออย่างถูกต้องก่อนและหลังสัมผัสผู้ป่วย ถือเป็นส่วนสำคัญในการลดจำนวนผู้ป่วยที่ติดเชื้อ C. difficile